Enfermedades complejas, soluciones complejas

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¿Qué nos hace diferentes?

Aún cuando los humanos podemos parecer diferentes, aproximadamente el 99.9% de nuestra composición genética es compartida por todos nosotros. A pesar de esto, llevamos dentro una narrativa única, escrita en un alfabeto de 4 letras; una gran cantidad de diferencias sutiles que definen quiénes somos y qué nos hacen singulares.
Estas diferencias genéticas son causantes de nuestras particularidades, poniéndose de manifiesto no sólo en nuestros rasgos físicos obvios como altura o color de ojos, sino también en nuestra propensión y resistencia a enfermedades.
Siguiendo esta línea, podemos clasificar las enfermedades en dos amplias categorías atendiendo al número de genes implicados en su origen y/o progresión: 1) monogénicas, donde un solo gen es el responsable, o 2) complejas, en las que múltiples genes están involucrados. Muchas de las enfermedades crónicas comunes parecen ser complejas o «multifactoriales», ya que además de la acción combinada de múltiples genes, entran en juego factores ambientales externos e internos: edad, sexo o dieta. La interacción entre genes y ambiente puede aumentar o disminuir el riesgo a desarrollar una enfermedad.

En la última década hemos presenciado un aumento en el desarrollo de genómica de alto rendimiento que, junto con el uso de nuevos modelos de animales genéticamente estandarizados (transgénicos y congénicos), nos ha permitido estudiar y conocer cómo la diversidad genética impacta el riesgo y la progresión de enfermedades complejas. La disminución en los costos de secuenciación del ADN ha tenido como consecuencia un aumento en el número de compañías que ofrecen estos servicios, entre los que se incluyen estudios de ancestría e identificación de variantes de riesgo y susceptibilidad para cierto tipo de enfermedades.

Así pues, nos encontramos ante un cambio de paradigma que posibilita la detección temprana del desarrollo de enfermedades complejas así como su nivel de riesgo. No obstante, para que esto sea una realidad, es necesaria la identificación de los factores genéticos de riesgo (variantes) y su posible interacción con factores ambientales modificadores.

La identificación de ambos tipos de factores, y el estudio de sus interacciones, son de particular importancia, ya que pueden abrir la posibilidad a la prevención o retraso en la aparición de la enfermedad mediante cambios en el estilo de vida, así como la personalización de tratamientos farmacológicos.
Esta labor es precisamente la que se desempeña en el laboratorio de neurogenética de traducción (TNG, por sus siglas en inglés) en la Universidad de Lund, en el que se emplean modelos animales en conjunto con secuenciación de muestras de pacientes para identificar el papel de variantes genéticas comunes (presentes en la mayoría de la población), que presentan un efecto en el sistema inmune y su papel en incrementar o disminuir el riesgo de desarrollar la enfermedad de Parkinson (EP), que afecta aproximadamente a más de 10 millones de personas en el mundo, en especial a la población mayor de 80 años y que presenta una incidencia es 1.5 veces mayor en hombres que en mujeres.

La EP es considerada un trastorno degenerativo altamente discapacitante, caracterizada por la reducción en los niveles del neurotransmisor dopamina como consecuencia de la muerte de ciertas neuronas, específicamente en una región conocida como sustancia nigra. Se manifiesta con rigidez muscular, temblores en reposo y trastornos del equilibrio postural. Lamentablemente, estos síntomas aparecen cuando ya se han perdido alrededor del 50% de las neuronas en la parte compacta de la sustancia negra.

Esta enfermedad fue descrita hace más de 200 años; aunque las terapias actuales pueden atenuar algunos de los síntomas todavía se considera una enfermedad incurable; es más, la causa de la enfermedad no ha sido identificada completamente.

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La dificultad para desentrañar los mecanismos moleculares, y así desarrollar posibles tratamientos que modifiquen el curso de la enfermedad, radica en la naturaleza compleja de la gran mayoría de los casos, en los que la presencia de numerosas variantes genéticas, factores ambientales, y sus posibles interacciones, entran en juego.

En particular, se ha identificado que solo el 5 a 10% de los casos de Parkinson son causados por mutaciones en un solo gen; tales casos determinan la forma hereditaria de la enfermedad. Este hecho sugiere la existencia de otros factores causantes de la enfermedad que aún no han sido descubiertos.

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La inflamación en el sistema nervioso central, ha tomado relevancia como factor de riesgo para desarrollar enfermedades neurodegenerativas; esta inflamación es regulada por el sistema inmune y se ha convertido en un blanco farmacológico para nuevos agentes terapéuticos.

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En esta línea, en el laboratorio TNG se han identificado ciertas variantes en un gen involucrado en la regulación de la respuesta inmune, conocido como CIITA. En particular, se ha observado que variantes en este gen afectan el estado de activación de la microglia, las cuales son células del sistema inmune del cerebro encargadas de contender con infecciones y lesiones en el cerebro. Este hallazgo fortalece así la idea que relaciona un mal funcionamiento del sistema inmune del sistema nervioso central con la predisposición al desarrollo de la enfermedad de Parkinson.

Con estos resultados, actualmente en el laboratorio TNG se compara la presencia de estas variantes genéticas entre un grupo de pacientes afectados con EP y personas no afectadas por la enfermedad. De esta forma, se podrá determinar si existe una asociación entre este gen con el riesgo o la severidad de la EP.

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Dra. Itzia Jimenez Ferrer / Esta dirección de correo electrónico está protegida contra spambots. Usted necesita tener Javascript activado para poder verla.
Unidad de Neurogenética Traslacional de la Universidad de Lund; Lund, Suecia.
Mtro. Alfredo Dueñas Rey / Esta dirección de correo electrónico está protegida contra spambots. Usted necesita tener Javascript activado para poder verla.
Centro de Genética Médica de la Universidad de Gante; Flandes, Bélgica.