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Los polimorfismos de nucleótido simple (SNPs por sus siglas en inglés) son variaciones genéticas que se presentan en al menos el 1% de una población y su relevancia radica en que pueden contribuir a la susceptibilidad de tener ciertas enfermedades. TLR9 es un receptor que reconoce material genético proveniente de virus y bacterias e inicia la respuesta inmune necesaria para eliminar dicho patógeno. Esto ocurre en la mayoría de los casos de una infección por el Virus de Papiloma Humano (VPH), sin embargo, si la infección no se elimina en un periodo largo de tiempo, es posible que se desarrollen lesiones pre-malignas y posteriormente, cáncer cérvico uterino. Debido a la relevancia de TLR9 para la eliminación del VPH, se ha propuesto evaluar la frecuencia de los SNPs en el gen de TLR9 como una herramienta para la identificación de mujeres más susceptibles a desarrollar cáncer cérvico uterino.

El término genoma se refiere al conjunto de genes en un organismo, el cual, excepto en el caso de algunos virus, se compone de ácido desoxirribonucleico (ADN), que a su vez está formado por una cadena de nucleótidos constituidos por una base nitrogenada (adenina [A], guanina [G], citosina [C] o timina [T]), un azúcar desoxirribosa y un grupo fosfato. De manera simplificada se puede decir que el ADN es un manual en el que existen las instrucciones para generar las proteínas que llevan a cabo todas las funciones dentro de la célula, y que este manual se puede “leer” como una secuencia de letras (A, G, C y T). Cada uno de estos manuales es diferente entre especies; por ejemplo, el genoma de un humano y el de un chimpancé varían aproximadamente en un 2% de su secuencia; este manual también es diferente entre los individuos de una misma especie, pero ¿qué tan diferentes son unos individuos de otros y en qué?; la diferencia entre humanos varía de 0.1 a 0.5% del genoma, y una de las formas más simples de variación genética son los polimorfismos de nucleótido simple (SNP, del inglés Single Nucleotide Polymorphism). Un SNP es el cambio de una base nitrogenada por otra en una posición específica de un gen, que se presenta con una frecuencia de al menos el 1% en una población determinada (generalmente delimitada por una región geográfica y con ciertas características físicas y genéticas). Por ejemplo, en una posición determinada, el 90% de los individuos de una población podría tener la variante timina (T) y el 10% una citosina (C) (Figura 1).

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Un SNP se presenta aproximadamente cada 1000 pares de bases, por lo que se calcula que existen alrededor de tres millones de SNP en el genoma humano. Estas variantes en la secuencia de ADN tienen efectos muy importantes y pueden ocasionar desde diferencias en el fenotipo, es decir en las características relacionadas con la apariencia de las personas, como el color del cabello, color de la piel, color de los ojos o en la consistencia de la cera del oído, hasta diferencias en la susceptibilidad a infecciones o a enfermedades complejas como el cáncer. En este sentido, los estudios de asociación de SNP con cáncer proveen una herramienta para evaluar si un SNP o varios confieren mayor susceptibilidad a padecer cáncer.

Uno de los principales problemas de salud pública es el cáncer cérvico uterino, el cual ocupa el cuarto lugar de muertes por cáncer en mujeres a nivel mundial y el segundo lugar en México; entre los estados con mayor mortalidad están Veracruz, Morelos y Chiapas. El cáncer cérvico uterino es curable si se detecta a tiempo; sin embargo, la mortalidad por este tipo de cáncer no ha disminuido significativamente en los últimos años, por lo cual es importante buscar nuevas estrategias que, en conjunto con las técnicas de citología (Papanicolaou) y colposcopía, permitan identificar a la población más susceptible a desarrollar este tipo de cáncer.

El factor etiológico (factor causante) del cáncer cérvico uterino son los Virus de Papiloma Humano (VPH) de alto riesgo, principalmente los tipos 16 y 18, los cuales infectan las células epiteliales del cérvix. Es importante mencionar que no todas las mujeres que se infecten con VPH desarrollarán cáncer cérvico uterino, puesto que el sistema inmune de cada mujer elimina la infección en la mayoría de los casos y sólo el 1% de las mujeres infectadas lo desarrollará en un periodo entre 10 y 20 años. El hecho de que sólo un pequeño porcentaje de las mujeres infectadas desarrolle esta enfermedad sugiere que hay diferencias en los genes involucrados en la respuesta inmune contra el virus, los cuales confiere mayor susceptibilidad a desarrollar este tipo de cáncer.

Para buscar SNPs de riesgo para el cáncer cérvico uterino hay que conocer la biología de la enfermedad. Las células de nuestro cuerpo son capaces de reconocer agentes patógenos como virus y bacterias a través de receptores que detectan patrones moleculares asociados a patógenos o moléculas que se localizan fuera de los organelos en los que normalmente están confinados; por ejemplo, ADN fuera del núcleo de la célula. Una vez que ocurre este reconocimiento se generan señales para alertar a las células del sistema inmune, con el objetivo de que el patógeno sea eliminado. Uno de estos receptores se denomina TLR9 (del inglés Toll-like Receptor-9), el cual se localiza en los endosomas de la célula y es un receptor que reconoce ADN de virus y bacterias. La activación de la cascada de señalización de este receptor induce la expresión de unas proteínas llamadas citocinas (no confundir con la base nitrogenada citosina), las cuales son muy importantes para el reclutamiento y la activación de las células del sistema inmune.

Hace una década se reportó que las proteínas E6 y E7 del VPH16 inhiben temporalmente la expresión de TLR9 in vitro, lo que sugiere que la modulación de la expresión de TLR9 puede ser uno de los mecanismos que le permite al VPH16 evadir la respuesta inmune y evitar su eliminación. La modulación de la expresión de TLR9 por el VPH16 depende de variantes en la secuencia del gen de TLR9 y, por lo tanto, el estudio de los SNP en este gen es importante para la identificación de marcadores de susceptibilidad genética a cáncer cérvico uterino. En este sentido, recientemente se reportó que el SNP -1486T/C en el gen de TLR9 está asociado con el cáncer cérvico uterino en la población mexicana, lo que, en conjunto con la identificación de otros SNP asociados con este tipo de cáncer, puede ayudar a identificar a las mujeres más propensas a desarrollar dicha enfermedad (Figura 2).

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Figura 2. Uso de SNP como marcadores genéticos de susceptibilidad a cáncer cérvico uterino. En una población de mujeres, un SNP en el gen de TLR9 se representa en una frecuencia de al menos el 1% (A). Si el SNP en TLR9 es relevante para el desarrollo de cáncer cérvico uterino, la frecuencia de este SNP es mayor en la población con esta enfermedad y puede ser utilizado como un marcador de susceptibilidad genética (B).

Además de la identificación de SNP como marcadores genéticos de susceptibilidad a enfermedades, otra estrategia de la medicina moderna es buscar biomarcadores (moléculas o proteínas detectables por métodos no invasivos) que indiquen que está ocurriendo un proceso de enfermedad. Aunque no se conocen con detalle los cambios en la expresión de TLR9 en las células del cérvix durante el proceso de transformación celular, es decir durante el proceso por el cual una célula infectada por el VPH16 se convierte en una célula cancerosa, TLR9 se ha propuesto como un nuevo marcador de progresión de esta enfermedad, debido a que la concentración sérica de TLR9 aumenta en pacientes con cáncer cérvico uterino respecto a los niveles séricos de TLR9 en personas sanas.

La identificación de SNP y de biomarcadores es una herramienta que permitirá caracterizar mejor no sólo a un tipo de cáncer, sino a varios tipos, y a su vez proveerá estrategias de tratamiento cada vez más personalizadas, lo que aumentará su eficiencia. La respuesta a nuestras enfermedades está en los genes, aunque todavía queda mucho por aprender sobre la manera de leer nuestro “manual de instrucciones”.


Dra. Cecilia Martínez Campos / Esta dirección de correo electrónico está protegida contra spambots. Usted necesita tener Javascript activado para poder verla.
Instituto Nacional de Salud Pública