Día a día estamos en contacto con millones de microorganismos, por ejemplo, los de nuestra flora intestinal, con los cuáles hemos establecido una buena relación. Podemos imaginar a nuestro cuerpo como un medio de transporte en armonía con estos organismos. Sin embargo, no todo es miel sobre hojuelas, y algunos de nuestros pasajeros no son tan amigables, y causan enfermedades que pueden ser mortales. Tal es el caso de bacterias del género Salmonella, que nos provocan salmonelosis, o de parásitos intestinales como Taenia solium, que causan cisticercosis.
De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud, la mayoría de estas enfermedades afectan fundamentalmente a la población de países en desarrollo y gran parte de ellas son causadas por parásitos eucariotas (organismos que, a diferencia de una bacteria, tienen su ADN en el núcleo de la célula), como por ejemplo el hongo Candida albicans que causa candidiasis, o el protozoario Plasmodium falciparum que causa malaria. En el último siglo hemos librado una guerra farmacológica contra estos organismos, y a pesar de que muchos de los fármacos disponibles han mostrado ser efectivos, su uso excesivo ha resultado en la selección de organismos resistentes, de modo que es necesario buscar nuevos tratamientos contra estas enfermedades.
Compartimos moléculas esenciales con estos organismos, las cuales participan en diferentes funciones. Tal es el caso de las proteínas, que son la maquinaria de nuestro cuerpo y participan en procesos como la expresión de genes y de soporte estructural (por ejemplo, en la formación de tejidos).
Si nosotros pudiéramos alterar alguno de estos procesos en los parásitos, comprometeríamos su supervivencia, provocándoles la muerte. Por lo tanto, las proteínas son las moléculas de elección para proponer un nuevo fármaco, y afectar su función; a estas proteínas se les llama “blanco molecular”.
Uno podría imaginar a las proteínas como piezas de un rompecabezas, los cuales sólo pueden embonar con aquellos otros que tengan la forma adecuada. Por lo tanto, para proponer una proteína como blanco molecular, lo que se busca esencialmente es que una molécula (el fármaco) embone adecuadamente en su superficie e inhiba su función.
¿Cómo elegimos un blanco molecular?
Un blanco molecular ideal sería aquel que sólo esté presente en el parásito, pero no en nosotros. Por ejemplo, si alguna vez han tenido gusanos intestinales, éstos tienen una proteína esencial para introducir átomos de cloro a sus células. Este canal de cloro es blanco molecular del fármaco ivermectina que promueve la muerte de estos gusanos. Nuestra versión de este canal es suficientemente distinta a la del gusano, por lo que la ivermectina no lo afecta.
Sin embargo, identificar blancos exclusivos de estos parásitos es complicado, ya que tenemos muchas proteínas en común, así que, se recurre a buscar proteínas comunes, pero con diferencias en sus superficies. La búsqueda de estas diferencias es una tarea divertida, ya que se necesita una manera de visualizar la estructura o forma de las proteínas. Para nuestra fortuna, en los últimos 30 años una gran cantidad de estructuras de las proteínas han sido determinadas por diversas técnicas, como son la cristalografía de rayos X, resonancia magnética nuclear o crioelectromicroscopía, lo que ha permitido la propuesta de sitios blanco de fármacos.
¿Cómo podemos saber qué tan bien embonan la proteína y un compuesto?
La bondad de la interacción entre una proteína y un compuesto se mide en un laboratorio; sin embargo, dado que se evalúan millones de compuestos, esto se convierte en un proceso largo y costoso, llegando a tomar un par de décadas o más y muchos millones de dólares la aprobación de un compuesto nuevo como un fármaco.
Una alternativa para reducir el número de compuestos a evaluar es usar la computadora, en donde una vez que se tiene la estructura de la proteína y de los compuestos, se identifican aquellos que embonan mejor en la superficie de la proteína. A estos programas computacionales se les llama de “acoplamiento molecular”, y dan información de las interacciones importantes (cosa útil para hacerle ingeniería a los compuestos y mejorar su interacción) y que tan fuertes son. Esto último es importante ya que se buscan compuestos que interaccionen específicamente con la proteína del parásito y no con las de nosotros (término definido como selectividad), y también que los compuestos se unan fuertemente (término definido como afinidad).
En el Laboratorio de Dinámica de Proteínas de la Universidad Autónoma del Estado de Morelos estudiamos a la proteína de unión a cajas TATA (TBP) como posible blanco de enfermedades parasitarias. TBP se une al inicio de un gen junto con una colección de otras proteínas que regulan la expresión de genes, haciendo un gran rompecabezas tridimensional. Esto hace que prácticamente toda la superficie de TBP sea un blanco para inhibir las interacciones con otras proteínas.
En nuestro proyecto usamos programas de acoplamiento molecular (figura 2) para identificar compuestos que se unan de manera selectiva a la superficie de TBPs de parásitos eucariotas, y proponerlas como puntos de inicio para su evaluación experimental. A la fecha hemos encontrado compuestos con buena afinidad y selectividad por las TBPs de parásitos tales como Taenia solium, Candida albicans y Plasmodium falciparum, sugiriendo a TBP como un blanco molecular atractivo.
Dr. José Ángel Santiago Terrones / Esta dirección de correo electrónico está protegida contra spambots. Usted necesita tener Javascript activado para poder verla.
Dra. Carmen Nina Pastor Colón / Esta dirección de correo electrónico está protegida contra spambots. Usted necesita tener Javascript activado para poder verla.
Centro de Investigación en Dinámica Celular de la Universidad Autónoma del Estado de Morelos